Milijuni ljudi na svijetu boluju od upalnih bolesti crijeva (IBD), poput Crohnove bolesti ili ulceroznog kolitisa.

Međutim, pojedinci s rijetkom varijantom gena nazvanog CARD9 imaju znatno manji rizik od razvoja IBD-a. Ova zaštitna varijanta sprječava dugotrajnu upalu probavnog trakta, čime se smanjuje mogućnost oštećenja tkiva i nastanka bolesti.

"Ne postoji dan da me nešto ne boli" – ispovijest žene s Crohnovom bolešću

Sada su istraživači s Broad Institute of MIT and Harvard, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School i Johnson & Johnson Innovative Medicine razvili male molekule koje oponašaju zaštitu ove rijetke genske varijante u ljudskim stanicama i mišjim modelima, prenosi portal Harvard Medical School.

Ako se poboljšane verzije ovih molekula pokažu sigurnima i učinkovitima u kliničkim ispitivanjima, potencijalno bi se mogle koristiti kao terapija za Crohnovu bolest i druge upalne bolesti crijeva.

Putokaz za nove lijekove

Studija objavljena 16. siječnja u časopisu Cell pruža okvir za sustavno prevođenje genetskih otkrića u razvoj novih lijekova.

"Duboka ulaganja u ljudsku genetiku počinju donositi rezultate", izjavio je Ramnik Xavier, profesor medicine na HMS-u i član Broad instituta. "Ova studija pokazuje da je moguće genetske uvide o bolestima pretvoriti u nove kandidate za lijekove."

Freepik

Iako je projekt trajao više od deset godina, istraživački tim navodi da bi budući napori mogli biti ubrzani zahvaljujući novim tehnologijama, uključujući uređivanje genskih varijanti u stanicama i modelima bolesti, inovativne kemijske pristupe te primjenu umjetne inteligencije u otkrivanju lijekova.

"Pristup 'od genetike do terapije' prikazan u ovom radu o CARD9 predstavlja značajno ostvarenje ciljeva i krajnju svrhu našeg rada u ljudskoj genetici", izjavio je Mark Daly, izvanredni profesor medicine na HMS-u. "Ova paradigma može i treba biti primijenjena na druge bolesti kod kojih je genetika identificirala uzročne gene i mehanizme."

Od genetike do terapije: izazovi i moguća rješenja

Xavier, Daly i suradnici prvi su identificirali zaštitnu varijantu CARD9 2011. godine, no pretvaranje tog otkrića u terapiju pokazalo se izuzetno složenim.

Jedan od izazova bio je taj da bi potpuno isključivanje funkcije proteina CARD9 onemogućilo imunološkom sustavu borbu protiv infekcija u crijevima. Dodatna prepreka je što se protein CARD9 smatra 'nemogućim za ciljanje lijekovima' (undruggable target) jer ne sadrži očite vezne lokacije za male molekule.

Godine 2015. tim je otkrio kako varijanta djeluje na smanjenje rizika od IBD-a, što je pokazalo koji dio proteina treba ciljati lijekom.

Inovativna metoda 'prvo vezanje'

Nova studija nadovezuje se na prethodna saznanja. Xavier i suradnici, u suradnji s istraživačkim odjelom Janssen tvrtke Johnson & Johnson, analizirali su 20 milijardi molekula u potrazi za onima koje bi se mogle vezati na protein CARD9. Kada početni kandidati nisu utjecali na upalu, tim je razvio novi alat za daljnji napredak:

1. Istraživači su prvi put dobili kristalnu strukturu proteina CARD9, što je omogućilo uvid u način na koji se mala molekula može vezati na odgovarajući dio proteina.

2. Jednu od identificiranih molekula istraživači su pretvorili u sondu.

3. Nakon toga su pretražili Janssenovu biblioteku molekula kako bi pronašli one koje mogu zamijeniti sondu i vezati se na CARD9, čime se blokira upalna signalizacija ovog proteina.

Xavier je istaknuo da je primjena pristupa 'prvo vezanje' (binder-first) bila ključna za uspjeh istraživačkog tima.

"To je dokazalo da se CARD9 može ciljati lijekovima i omogućilo nam jasnije razumijevanje lokacije vezanja", izjavio je. "Ovaj pristup nam je omogućio sužavanje pretrage i identifikaciju molekula s djelotvornim učinkom."

Nove molekule selektivno su smanjile upalnu signalizaciju u ljudskim imunološkim stanicama, bez utjecaja na druge imunološke puteve. Liječenje ovim molekulama također je smanjilo upalu kod miševa s ljudskim genom CARD9.

Zaključak

Metoda tima pokazuje vrijednost učenja bioloških mehanizama uključenih u bolest pri pokušaju razvoja lijeka na temelju genetskog uvida.

"Ovaj rad naglašava važnost razumijevanja složene biologije proteina prije razvoja novih lijekova", izjavio je koautor Daniel Graham, instruktor medicine na HMS-u. "Tradicionalni pristup, u kojem se odmah razvija aktivator ili inhibitor, nije primjeren za ciljeve koji proizlaze iz genetskih otkrića."